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1. 研究目的与意义

癌症，医学术语亦称恶性肿瘤，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。

喜树碱及其衍生物以其独特的抗肿瘤作用机制被誉为二十世纪90年代抗癌药物三大发现之一。目前已经有三类喜树碱类衍生物药物进入市场并有多个衍生物处于临床研究阶段，如在1994年上市的伊立泰康主要用于卵巢癌，小细胞肺癌的治疗；1996上市的托普泰康主要用于结肠癌，直肠癌的治疗；我国使用多年的10-羟基喜树碱主要用于膀胱癌的治疗，此外还有十几种喜树碱衍生物处于临床研究中。

喜树碱为一种天然的植物生物碱，1966 年wall 等人首次从我国引种的喜树杆中分离得到。喜树碱分子为五环结构含有一个吡咯[ 3 ,4b]喹啉环，一个共轭吡啶环和一个α2羟基六元内脂环。

2. 国内外研究现状分析

喜树碱的天然产物为五环结构, a、b环是氮杂萘（哇琳环）, c环是毗咯基形成abc并三环,d环是毗吮酮环, e环为六元环内酯, 其20位为s型, a、b、c、d、e在一个平面上, a、b、c环活性很小, 其中b环无活性, d环有抗癌活性, e环的不对称20（s）构型是阻止拓扑异构酶i的重要部分, 其中20（s）比20(r)抗癌活性大10~100倍, 但该内醋环易水解, 抗癌活性降低。

在a和b 环的7, 9, 10及11 位引入不同的取代基, 特别是7 和10 位双取代基, 可干扰喜树碱开环形式与hsa 的结合, 提高内酯形式在体内的稳定性, 从而增大衍生物的抗肿瘤活性; 当平面结构不被破坏时, 在c 环上增加取代基仍可保持活性; d 环的结构修饰不利于提高喜树碱的抗癌活性。

自从喜树碱e环开环羧基盐的临床研究失败以后，喜树碱开环衍生物被贴上了失活或高临床毒性的标签，对其研究也不多。不过文献报道的两类喜树碱e环胺解开环的衍生物羧基-酰胺和酯-酰胺在人肿瘤细胞以及生物体内抑制试验研究发现它们的抗癌活性与喜树碱相当。此外，连接聚乙二醇高分子链的羧基-酰胺和酯-酰胺化合物在抑制哺乳动物移植瘤模型中表现出来很高的治疗效果。

3. 研究的基本内容与计划